Terapia gênica restaura a visão e preserva fotorreceptores em modelo murino de retinite pigmentosa CNGA1

intergendivulgacao
19 de set.
3 min de leitura

A retinite pigmentosa (RP) é um grupo de doenças genéticas que provocam a degeneração progressiva da retina, camada do olho responsável por captar a luz e transformá-la em sinais elétricos para o cérebro.Com o tempo, a perda dos fotorreceptores - células especializadas em detectar a luz - leva a sintomas como cegueira noturna, redução do campo visual e, em muitos casos, cegueira total.

Entre as diversas formas da doença, a RP causada por mutações no gene CNGA1 é rara, mas particularmente desafiadora: ainda não existem terapias aprovadas para frear ou reverter sua progressão.

O gene CNGA1 e a doença

O gene CNGA1 codifica a subunidade alfa do canal cíclico de nucleotídeo ativado (CNG) presente nos bastonetes, células fotorreceptoras que atuam na visão em ambientes de baixa luminosidade. Esse canal é essencial para a fototransdução, processo que converte estímulos luminosos em sinais elétricos.Quando o CNGA1 sofre mutações, o canal deixa de funcionar corretamente, interrompendo o ciclo de sinalização e levando à morte progressiva dos fotorreceptores.A CNGA1-RP é uma forma autossômica recessiva e representa cerca de 2 a 8% dos casos de RP de herança recessiva.

🧬 O estudo: desenho e abordagem terapêutica

Pesquisadores testaram uma terapia gênica de aumento de gene (gene augmentation) em camundongos portadores de mutações no CNGA1 (Cnga1-/-), modelo que reproduz as características da doença humana. Antes da intervenção, a equipe caracterizou cuidadosamente a progressão natural da degeneração retiniana, observando perda precoce da função dos bastonetes e afinamento gradual da camada nuclear externa (ONL) até quase completa degeneração aos seis meses de idade. Para restaurar a função do gene, foi construído um vetor viral AAV8 (Adeno-Associated Virus sorotipo 8) contendo uma cópia funcional do gene mCnga1 sob o controle do promotor hRHO (rhodopsina humana), que direciona a expressão especificamente para os bastonetes.

A administração foi realizada por injeção subretinal em camundongos com apenas duas semanas de vida, etapa crítica para atingir os fotorreceptores antes da perda celular acentuada. Após o tratamento, os animais foram submetidos a uma série de avaliações, incluindo testes de função retiniana (eletroretinograma), análises de estrutura da retina por tomografia de coerência óptica e histologia, comportamento visual guiado por visão, além de exames de imunohistoquímica e RNA-seq para confirmar a expressão do gene e as mudanças moleculares decorrentes da terapia.

✨ Resultados principais

Os resultados foram consistentes e animadores:

1. Expressão correta do gene

O vetor AAV8 mostrou forte tropismo por fotorreceptores e levou à produção de CNGA1 funcional nos bastonetes.
A proteína expressa localizou-se corretamente nos segmentos externos das células.

2. Restauração da função visual

Houve recuperação significativa dos sinais elétricos da retina em testes de eletroretinograma, indicando restauração parcial da função dos bastonetes.
A melhora funcional foi mantida por pelo menos 9 meses após o tratamento.

3. Preservação da estrutura da retina

Camundongos tratados apresentaram preservação da camada de fotorreceptores, com espessura maior e maior número de células viáveis em comparação aos controles não tratados.
A degeneração foi retardada mesmo em idades avançadas, quando normalmente a retina estaria quase completamente degenerada.

4. Reativação de circuitos visuais

Testes comportamentais mostraram que os animais tratados recuperaram respostas visuais práticas, demonstrando que a melhora elétrica se traduz em percepção funcional.

5. Normalização de vias moleculares

A análise de expressão gênica revelou reativação de genes ligados à fototransdução e redução de sinais de degeneração celular, confirmando a correção molecular do defeito.

Desafios e próximos passos

Apesar do sucesso, alguns pontos ainda precisam ser superados antes que essa abordagem chegue aos ensaios clínicos em humanos:

Momento da intervenção: o tratamento foi aplicado em camundongos jovens, antes da perda avançada dos fotorreceptores. A eficácia em estágios mais tardios da doença ainda precisa ser demonstrada.
Escala e segurança: é necessário avaliar dose, resposta imunológica e segurança em modelos maiores e, futuramente, em humanos.
História natural da CNGA1-RP em pacientes: entender a progressão da doença em humanos é essencial para definir a janela terapêutica ideal.

💡 Impacto

Este estudo reforça o potencial da terapia gênica como estratégia para tratar doenças hereditárias da visão, especialmente aquelas em que a preservação precoce dos fotorreceptores pode garantir resultados duradouros.

A utilização do vetor AAV8, já bem estudado em outros ensaios clínicos, fortalece a perspectiva de translação para estudos em pacientes.

🔗 Referência científica

Wu, Y., Zhao, T., Wang, Y. et al. Gene augmentation therapy restores vision and preserves photoreceptors in a mouse model of CNGA1-retinitis pigmentosa. Commun Med 5, 384 (2025). https://doi.org/10.1038/s43856-025-01108-x