Terapia gênica para cardiomiopatia arritmogênica: restaurando a comunicação elétrica do coração
- intergendivulgacao
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A cardiomiopatia arritmogênica (ACM) é uma doença cardíaca hereditária caracterizada por alterações estruturais e elétricas do miocárdio, associadas a um risco aumentado de arritmias ventriculares e morte súbita. A condição afeta principalmente indivíduos jovens e pode evoluir para insuficiência cardíaca progressiva.
Um estudo publicado em 27 de janeiro de 2026, na revista Circulation: Heart Failure, investigou uma abordagem inovadora de terapia gênica baseada na restauração da Conexina-43 (Cx43), uma proteína central para a comunicação elétrica entre as células do coração.
O que é a cardiomiopatia arritmogênica?
A ACM é causada, em grande parte, por mutações em genes que codificam proteínas dos desmossomos, estruturas especializadas responsáveis pela adesão entre cardiomiócitos. Entre os genes mais frequentemente associados à doença estão PKP2 (plakofilina-2), DSP (desmoplaquina) e DSG2 (desmogleína-2).
As mutações nesses genes comprometem a estabilidade das junções célula–célula, tornando o tecido cardíaco mais vulnerável ao estresse mecânico. Como consequência, ocorre morte progressiva de cardiomiócitos, inflamação local e substituição do tecido muscular por fibrose e tecido adiposo, especialmente no ventrículo direito, embora outras regiões também possam ser afetadas.
Além das alterações estruturais, a disfunção desmossomal impacta diretamente a organização das junções elétricas, essenciais para a propagação sincronizada do impulso elétrico cardíaco.
A Conexina-43 como elo central da patologia
A Conexina-43 (Cx43) é a principal proteína formadora das gap junctions no coração. Essas estruturas permitem a comunicação direta entre cardiomiócitos, garantindo a condução elétrica rápida e coordenada necessária para um batimento cardíaco eficiente.
O estudo demonstra que, em diferentes modelos de ACM causados por mutações desmossomais distintas, ocorre uma redução e deslocalização da Cx43, mesmo quando o gene que a codifica não está diretamente mutado. Isso indica que a perda de Cx43 representa uma alteração molecular comum na patogênese da ACM.
Essa diminuição da Cx43 contribui para:
desacoplamento elétrico entre cardiomiócitos;
heterogeneidade na condução do impulso elétrico;
maior suscetibilidade ao desenvolvimento de arritmias ventriculares.
A estratégia de terapia gênica proposta no estudo
Em vez de corrigir individualmente cada mutação genética associada à ACM, os autores adotaram uma abordagem convergente: restaurar diretamente a expressão da Cx43 no tecido cardíaco.
Para isso, foi utilizado um vetor viral adenoassociado (AAV), amplamente empregado em estudos de terapia gênica por sua eficiência na transdução de cardiomiócitos e pelo perfil de segurança já bem caracterizado em modelos experimentais.
Como o vetor AAV foi utilizado?
De acordo com o artigo:
o vetor AAV foi projetado para carregar o gene GJA1, que codifica a Conexina-43;
a expressão do transgene foi direcionada ao coração, promovendo o aumento dos níveis de Cx43 nos cardiomiócitos;
a Cx43 restaurada apresentou relocalização para regiões de contato célula–célula, compatível com a reorganização funcional das gap junctions.
É importante destacar que a terapia não corrige as mutações desmossomais subjacentes, mas atua a jusante do defeito genético, compensando uma consequência central da doença: a perda da comunicação elétrica entre as células cardíacas.
Principais resultados observados
Nos modelos experimentais avaliados - incluindo camundongos com ACM e cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC-CM) - a restauração da Cx43 levou a benefícios consistentes:
Melhora da condução elétrica, com redução significativa da ocorrência de arritmias ventriculares;
Atenuação da dilatação cardíaca e da disfunção contrátil, refletindo melhora de parâmetros globais de função cardíaca nos modelos estudados;
Redução do remodelamento patológico, incluindo menor progressão de fibrose.
O estudo também observou que a restauração da Cx43 influenciou a expressão e a localização de proteínas desmossomais, sugerindo um possível efeito indireto sobre a organização estrutural das junções intercelulares. No entanto, não foram realizadas medições diretas de propriedades biomecânicas do tecido cardíaco.
Por que essa abordagem é relevante?
Ao focar em um mecanismo patológico comum a diferentes mutações genéticas, a restauração da Cx43 surge como uma estratégia promissora para o tratamento da ACM. Essa abordagem amplia o potencial de aplicação da terapia gênica para múltiplos subtipos da doença, sem a necessidade de desenvolver intervenções específicas para cada variante genética.
No entanto, é fundamental destacar que os resultados apresentados são pré-clínicos. Embora os dados indiquem um caminho promissor para o desenvolvimento de terapias futuras, ainda são necessários estudos adicionais e validação clínica antes que essa estratégia possa ser considerada para aplicação em pacientes.
Referência
Zhang, J., et al. Connexin-43 Restoration Alleviates Desmosomal Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circulation: Heart Failure, 27 jan. 2026.
